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藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查是整個(gè)GMP認(rèn)證過(guò)程的重要環(huán)節(jié)。QC實(shí)驗(yàn)室作為質(zhì)量控制體系的重要組成部分，一直以來(lái)都是GMP檢查的重點(diǎn)之一。
培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)，樣品管理
人員資質(zhì)
QC實(shí)驗(yàn)室應(yīng)配備一定數(shù)量的、具有相應(yīng)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的管理和檢驗(yàn)人員，具體要求如下：
每個(gè)崗位的工作職責(zé)應(yīng)有書(shū)面規(guī)定。
部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷。質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，可以管理同一企業(yè)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)室，能有效地組織、指導(dǎo)和開(kāi)展本科室的業(yè)務(wù)工作，對(duì)藥品檢驗(yàn)中有關(guān)問(wèn)題能及時(shí)做出正確判斷和處理，并對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果負(fù)責(zé)。
質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專(zhuān)業(yè)中專(zhuān)或高中以上學(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核。并經(jīng)企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人核準(zhǔn)后方可上崗操作，非專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員、無(wú)技術(shù)專(zhuān)業(yè)職稱(chēng)者不得從事藥品檢驗(yàn)工作。
對(duì)從事高生物活性、高毒性、強(qiáng)污染性、高致敏性及有特殊要求的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)人員，應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)專(zhuān)業(yè)的技術(shù)培訓(xùn)。?
工作人員應(yīng)定期進(jìn)行健康體檢，并有記錄。在發(fā)現(xiàn)人員患有對(duì)實(shí)驗(yàn)室工作有不利影響的疾病時(shí)（如傳染病、皮膚病等），應(yīng)暫停其工作或調(diào)離。
QC實(shí)驗(yàn)室應(yīng)安排培訓(xùn)和業(yè)務(wù)進(jìn)修規(guī)劃，通過(guò)多種渠道、多種形式，實(shí)施對(duì)各級(jí)人員的培訓(xùn)和考核，注重對(duì)技術(shù)骨干的培養(yǎng)，并應(yīng)制定年度計(jì)劃，確定培訓(xùn)對(duì)象與培訓(xùn)內(nèi)容。培訓(xùn)及考核應(yīng)有記錄。培訓(xùn)包括技術(shù)培訓(xùn)和GMP培訓(xùn)。
培訓(xùn)效果應(yīng)有書(shū)面證明文件。質(zhì)量檢驗(yàn)人員的檔案資料，包括培訓(xùn)資料、培訓(xùn)合格證、上崗證、學(xué)歷證書(shū)、專(zhuān)業(yè)技能證書(shū)、健康體檢資料等，應(yīng)統(tǒng)一由人事部門(mén)歸檔保存。
樣品管理
建立樣品管理SOP
規(guī)定樣品的接收、保護(hù)、儲(chǔ)存、保留及使用后處理程序；
防止樣品在轉(zhuǎn)運(yùn)、處理和儲(chǔ)存過(guò)程中降解、損失或破壞的程序；
必要時(shí)規(guī)定對(duì)環(huán)境的控制條件；明確樣品的標(biāo)識(shí)；
明確樣品的標(biāo)識(shí)。
樣品的識(shí)別
樣品的識(shí)別包括不同樣品的區(qū)分識(shí)別和樣品不同試驗(yàn)狀態(tài)下的識(shí)別。
樣品區(qū)分標(biāo)識(shí)，貼在樣品外包裝上，標(biāo)識(shí)內(nèi)容包括檢驗(yàn)樣品編號(hào)、分析項(xiàng)目、注明采樣時(shí)間和日期。
樣品在不同的試驗(yàn)狀態(tài)，或樣品的接收、流轉(zhuǎn)、貯存處置等階段，應(yīng)根據(jù)樣品的不同特點(diǎn)和不同要求，做好標(biāo)識(shí)的轉(zhuǎn)移工作，以保持清晰的樣品識(shí)別號(hào)，保證各分析室內(nèi)樣品編號(hào)方式的唯一性，保證樣品分析結(jié)果的可追溯。
樣品的貯存
質(zhì)量分析中心樣品間由專(zhuān)人負(fù)責(zé)管理。樣品應(yīng)分類(lèi)存放，標(biāo)識(shí)清楚，做到賬物一致。樣品貯存環(huán)境應(yīng)安全、無(wú)腐蝕、清潔干燥且通風(fēng)良好。
對(duì)要求在特定環(huán)境條件下貯存的樣品，應(yīng)嚴(yán)格控制環(huán)境條件，環(huán)境條件應(yīng)定期加以記錄。
樣品的處理
樣品從采集到分析過(guò)程必須在采樣時(shí)對(duì)樣品采取保護(hù)措施。
存放于樣品間的樣品，報(bào)廢品必須按《不合格品管理規(guī)程》處理。
取樣管理、留樣管理
取樣管理
留樣
穩(wěn)定性管理
穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、儀器、試劑管理
回顧
藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查是整個(gè)GMP認(rèn)證過(guò)程的重要環(huán)節(jié)。QC實(shí)驗(yàn)室作為質(zhì)量控制體系的重要組成部分，一直以來(lái)都是GMP檢查的重點(diǎn)之一。上期中我們就GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查中對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室的要求進(jìn)行了簡(jiǎn)單探討，今天我們將對(duì)其他問(wèn)題以及實(shí)驗(yàn)室OOS的處理和QC常見(jiàn)缺陷項(xiàng)進(jìn)行分析。
目錄
1.培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)，樣品管理
2.取樣管理，留樣管理
3.穩(wěn)定性管理（實(shí)驗(yàn)設(shè)備及條件，穩(wěn)定性方案）
4.實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，儀器管理，試劑管理
5.標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾?nbsp;
6.培養(yǎng)基和檢定菌管理，任何偏差的記錄
7.物料與產(chǎn)品的檢驗(yàn)OOS結(jié)果的處理
8.雜質(zhì)研究
9.QC的常見(jiàn)缺陷項(xiàng)案例和分析
標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品的管理
對(duì)照品類(lèi)型
一級(jí)對(duì)照品( primary reference standard)
官方對(duì)照品( USP，EP, CP)
企業(yè)自制
工作對(duì)照品(in- house/secondary reference standard)
對(duì)照品的管理
如果官方一級(jí)對(duì)照品不可得,應(yīng)建立企業(yè)內(nèi)部的一級(jí)對(duì)照品;應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z測(cè)以建立此一級(jí)對(duì)照品的鑒別和純度,并保留這些檢測(cè)的記錄。
工作對(duì)照品應(yīng)適當(dāng)制備、鑒別、檢測(cè)、批準(zhǔn)和儲(chǔ)存;每批工作對(duì)照品使用前都應(yīng)與一級(jí)對(duì)照品比較和標(biāo)定以確定其適用性;每批工作對(duì)照品都應(yīng)根據(jù)書(shū)面方案進(jìn)行定期復(fù)標(biāo)。
對(duì)照品的有效期
法定對(duì)照品
按標(biāo)簽或說(shuō)明書(shū)要求；沒(méi)有規(guī)定有效期的,新批號(hào)出現(xiàn)舊批號(hào)失效，其中會(huì)有一 個(gè)緩沖期。
自制對(duì)照品
根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果制定復(fù)標(biāo)期和有效期，要在文件上做相關(guān)規(guī)定。
培養(yǎng)基和檢定菌管理
檢驗(yàn)室的管理
限于該區(qū)域工作人員和經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入；
專(zhuān)用器具及衣物應(yīng)按規(guī)定程序清洗及消毒滅菌；
進(jìn)入操作室的器具應(yīng)經(jīng)傳遞窗并經(jīng)紫外照射消毒30分鐘以上；
實(shí)際檢測(cè)前應(yīng)開(kāi)啟空調(diào)系統(tǒng)或空氣過(guò)濾系統(tǒng),自?xún)?0分鐘；
進(jìn)出應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的更衣程序；
實(shí)驗(yàn)完畢后,應(yīng)及時(shí)清整實(shí)驗(yàn)用具、清潔操作臺(tái)、地面,及時(shí)消毒。
菌種管理
定點(diǎn)購(gòu)買(mǎi),一般為當(dāng)?shù)厥∈兴帣z所,或中檢所；
嚴(yán)格驗(yàn)收；
冰箱(冷藏)存放(菌種存放應(yīng)雙人雙鎖）,貯存建帳,定期檢查,使用記錄；
定期傳代(一個(gè)月),保證活性；
規(guī)定程序、規(guī)定方法,監(jiān)督銷(xiāo)毀,如實(shí)記錄。
培養(yǎng)基管理
定點(diǎn)供應(yīng)商購(gòu)買(mǎi)；
嚴(yán)格驗(yàn)收,適用性檢查；
規(guī)定存放,貯存建帳,使用記錄；
規(guī)定效期。
生物指示劑
定點(diǎn)供應(yīng)商購(gòu)買(mǎi)；
供應(yīng)商附質(zhì)量報(bào)告,包括微生物種類(lèi)、含菌量、D值、有效期；
規(guī)定存放,貯存建帳,使用分發(fā)記錄；
實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量復(fù)核,復(fù)核報(bào)告包括：
生產(chǎn)商、菌名、批號(hào)、標(biāo)識(shí)含菌量、D值、效期、稀釋過(guò)程、稀釋倍數(shù)、計(jì)數(shù)結(jié)果、每個(gè)BI的含菌量、結(jié)論(是否合格)。
物料與產(chǎn)品的檢驗(yàn)OOS結(jié)果處理
OOS流程
FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的OOS間題
未能徹底調(diào)查批產(chǎn)品或其組分與其既定標(biāo)準(zhǔn)的任何不明原因的差異或不符，不管該批是否已經(jīng)被放行。從2016年6月1日到30日，貴司判定139個(gè)含量結(jié)果OOS里面有101個(gè)為無(wú)效OOS（約72%），但是沒(méi)有充分的調(diào)查來(lái)確定最初失敗的根本原因。
例如，你們對(duì)XX mg片劑，批次XX六個(gè)月穩(wěn)定性含量結(jié)果XX%（標(biāo)準(zhǔn)：XX~XX%）的初始OOS結(jié)果開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告PR908027。你們判定原來(lái)的不合格結(jié)果無(wú)效，沒(méi)有進(jìn)行充分的調(diào)查，而是重復(fù)檢驗(yàn)，并報(bào)告了重復(fù)檢驗(yàn)的XX%的XX結(jié)果。你們的調(diào)查沒(méi)有確定原因，也沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施來(lái)確保你們最終確定的導(dǎo)致原先不合格結(jié)果的“分析偏差”不會(huì)影響其他你們實(shí)驗(yàn)室的其他分析工作。
在你們的回復(fù)中，你們說(shuō)實(shí)驗(yàn)室決策將基于科學(xué)評(píng)價(jià)，并說(shuō)將確定實(shí)驗(yàn)室OOS結(jié)果是實(shí)驗(yàn)室過(guò)程引起還是生產(chǎn)過(guò)程引起。但是，在以上的例子中，你們的調(diào)查認(rèn)定為實(shí)驗(yàn)室過(guò)程引起的“分析偏差”而沒(méi)有確定在實(shí)驗(yàn)室過(guò)程中如此明顯的重大錯(cuò)誤在將來(lái)將如何被消除或減少。
你們的回復(fù)是不充分的，因?yàn)槟銈儧](méi)有實(shí)施糾正措施和預(yù)防措施計(jì)劃來(lái)減少你們所歸咎為實(shí)驗(yàn)室過(guò)程引起的錯(cuò)誤。而且，在你們的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查趨勢(shì)分析中沒(méi)有包括這些被誤判為無(wú)效的OOS結(jié)果。根據(jù)你們的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告規(guī)程，MLLNSK-SOP-QA-GMP-0138，第六版，只有“確定的根本原因”才會(huì)在實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告中被認(rèn)定和趨勢(shì)分析。因?yàn)槟銈兊膶?shí)驗(yàn)室調(diào)查經(jīng)常判定一開(kāi)始的不合格結(jié)果無(wú)效而沒(méi)有原因，你們的實(shí)驗(yàn)趨勢(shì)分析將一大部分本可能警戒實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)問(wèn)題的數(shù)據(jù)排除在外。未能分析OOS調(diào)查的趨勢(shì)是2015年3月19~26日上次FDA檢查發(fā)現(xiàn)的重復(fù)缺陷。
雜質(zhì)研究
每個(gè)API產(chǎn)品的雜質(zhì)譜研究報(bào)告；
無(wú)機(jī)雜質(zhì);
有機(jī)雜質(zhì)；
殘留溶劑；
元素雜質(zhì)。
QC常見(jiàn)問(wèn)題缺陷分析
實(shí)驗(yàn)室管理其它問(wèn)題與整改分析
穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備缺少連續(xù)文件記錄和溫度超標(biāo)報(bào)警設(shè)施；
穩(wěn)定性試驗(yàn)溫濕度超標(biāo)無(wú)相應(yīng)的偏差分析和調(diào)查;
無(wú)備用的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱和UPS電源,無(wú)設(shè)備使用日志。
問(wèn)題分析:穩(wěn)定性試驗(yàn)的重要性,應(yīng)確保穩(wěn)定性符合要求。
實(shí)驗(yàn)室管理其它問(wèn)題與整改分析
質(zhì)量管理不到位,缺少關(guān)鍵控制項(xiàng)目等；
胸腺肽溶液內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原等必要的安全性控制項(xiàng)目;未對(duì)胸腺肽產(chǎn)品的活性組分的含量、活性(活力)、活性組分的收率等進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
問(wèn)題解析:內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性;成品的方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容
實(shí)驗(yàn)室管理其它間題與整改分析
質(zhì)量保證體系不能有效運(yùn)行,存在較大缺陷:
(1)質(zhì)量管理部門(mén)組織架構(gòu)不合理,質(zhì)量負(fù)責(zé)人下設(shè)QA主管和QC主管,無(wú)化驗(yàn)室負(fù)責(zé)人;
(2)職責(zé)不清晰,驗(yàn)證工作未明確相關(guān)責(zé)任人;
(3)QA和QC人員職責(zé)交叉或缺失,檢查期間部分QC人員不在崗;
(4)文件的批準(zhǔn)、復(fù)制、分發(fā)、銷(xiāo)毀未按規(guī)程進(jìn)行管理,無(wú)復(fù)制、分發(fā)、替換或銷(xiāo)毀記錄,《原輔料供貨商代號(hào)表》無(wú)文件編號(hào)、未經(jīng)質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn),生產(chǎn)部門(mén)提供了兩個(gè)版本的《X片工藝規(guī)程》,其中舊版( STP-GY016-R0)已失效,現(xiàn)行版(STP-GY-016-R01)未受控;
(5)2013年、2014年、2015年未按規(guī)定開(kāi)展XXX片的質(zhì)量回顧分析。
問(wèn)題解析:質(zhì)量部職責(zé)規(guī)定不完整,沒(méi)有明確的劃分;文件不受控,沒(méi)有進(jìn)行質(zhì)量回顧,質(zhì)量保證的主要工作基本沒(méi)有完全展開(kāi)。
實(shí)驗(yàn)室管理其它問(wèn)題與整改分析
QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)臺(tái)賬、取樣臺(tái)賬,QA變更臺(tái)賬、偏差臺(tái)賬均為Word格式的電子版本,儲(chǔ)存上述臺(tái)賬的電腦無(wú)權(quán)限管理設(shè)置。經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)核對(duì),中藥材檢驗(yàn)臺(tái)賬中部分批次檢驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目為空白,檢驗(yàn)臺(tái)賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺(tái)賬中的相應(yīng)信息不一致。
問(wèn)題解析:受GMP監(jiān)管的辦公電腦進(jìn)一步受到重視,建議列入企業(yè)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清單并統(tǒng)一進(jìn)行管理;如將各類(lèi)電子臺(tái)賬作為有效文件,則電子文檔應(yīng)滿(mǎn)足數(shù)據(jù)完整性的要求,具備審計(jì)追蹤功能,并有相應(yīng)的電子記錄的編制、測(cè)試、發(fā)放、授權(quán)、收回等的管理要求。
實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題
分析儀器管理混亂,部分儀器缺少使用記錄。企業(yè)未執(zhí)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄相關(guān)要求,儀器工作站均未設(shè)置權(quán)限,未分級(jí)管理,數(shù)據(jù)未定期異地備份和存檔,存在新數(shù)據(jù)覆蓋舊數(shù)據(jù)的現(xiàn)象,不能溯源。
XXX型生化培養(yǎng)箱性能再確認(rèn)中的溫度檢測(cè)電子數(shù)據(jù)未進(jìn)行備份；
高效液相色譜儀、原子吸收儀工作站雖設(shè)定密碼,但密碼在儀器操作人員中共同使用,無(wú)法防止電子數(shù)據(jù)被修改或刪除;
SzA620型熱風(fēng)循環(huán)干燥機(jī)再驗(yàn)證報(bào)告XXX所附原始記錄中,懸浮粒子測(cè)定數(shù)據(jù)非原始打印數(shù)據(jù)(為手工抄寫(xiě)),細(xì)菌內(nèi)毒素原始測(cè)定數(shù)據(jù)未歸入報(bào)告中。
問(wèn)題解析:基本的數(shù)據(jù)完整性管理要求。數(shù)據(jù)完整性不止是檢驗(yàn)記錄,驗(yàn)證測(cè)試的記錄也應(yīng)按照數(shù)據(jù)完整性的紙質(zhì)和電子記錄的要求進(jìn)行管理